Han passat quatre anys des dels esdeveniments de No Way Home, i ara Peter Parker és un adult que viu completament sol. Ha desaparegut voluntàriament de les vides i dels records de les persones que estima. Combatent el crim en una Nova York que ja no coneix el seu nom, s’ha dedicat completament a protegir la seva ciutat —un Spider-Man a temps complet—, però, a mesura que les exigències augmenten, la pressió desencadena una evolució física que amenaça la seva existència. Al mateix temps, un estrany nou patró de crims dona lloc a una de les amenaces més poderoses a les quals s’ha enfrontat mai.